日军鉴于退路被堵，遂与中国军队拚死决战。至15日正午，日军第三师团在军坦克团协同下，开始摆脱包围，16日夜在枣阳地区集结。

日军第三师团此次被围攻损失严重。据《第五战区枣宜会战经过及检讨》中称:

“溯自信阳敌于东日倾力进犯时，兵力约达两万，而5月10日以后，由新野、唐河向枣阳撤退时，仅七八千余，其中虽间有向桐柏、信阳退窜者，但被我击歼数目亦在四千以上。”

在南线，5月10日，第五战区右集团总司令张自忠已率部东渡汉水进到枣阳以西的峪山、黄龙垱一带，与撤退之敌展开激战。随后又奉命截击南逃的日军第十三师团，在枣阳南部歼其一部。

5月14日，张部进抵方家集。此时，军事委员会电令“第五战区应以遮断敌退路，断其补给为主眼，克复一切困难，迅速围歼枣阳一带敌之主力”。

为此，第三十三集团军总司令张自忠，亲率特务营及第七十四师主力驰往南瓜店堵击。

16日，汤恩伯集团军及第三十军克复枣阳城，使日军更急于打通退路南逃，于是由南瓜店发起对张部的疯狂进攻。

日军以三四千人分两路围攻，并有飞机二十余架、炮二十余门的支援，中国军队陷入重围。

5月16日晨，张部进至宜城东北罐子口地区与日军展开激战，在敌猛烈炮火的轰击下，被迫退至南瓜店附近。

日军得知第三十三集团军总司令部被包围，便集中全力展开疯狂围攻。张自忠数次中弹，多处负伤，仍镇定自若指挥战斗。

终因实力悬殊，第七十四师和特务营伤亡殆尽，张自忠为防落入敌手，遂拔枪自戕，壮烈殉国。

第三十三集团军遭此损失后，攻势顿挫，日军左侧压力明显减小。日军乘机于17日再度转兵北进，大举反击。

5月19日拂晓，日军由枣阳及其东北、西南一线向西北方反攻。第五战区部队猝不及防，有利的态势再度丧失，遂退往白河以西。

21日，日军渡过白河，并进入邓县、老河口以东地区及樊城西北地区后，停止追击，开始撤退。

汉水以东枣阳地区的作战，日军虽突进至预定地区，但未能消灭第五战区的主力部队，相反，在守军的猛烈反击下，一度陷于被动，损失消耗超过预料。

在阻抗住中方反击后，虽又转取攻势，挽回主动，但锐气已大减。

5月下旬，襄河东岸战斗告停，日军第四师团接任平汉铁路及襄东守备，第三、第三十九、第十三师团在枣阳及钟祥地区稍事休整，准备进行第二期作战。

5月25日，日军第十一军下达了准备西渡汉水的命令，要求“第三师团应于5月31日半夜从襄阳东南方奇袭渡过汉水并攻占襄阳，第三十九师团应于5月31日半夜从王家集一带奇袭过汉水，配合第三师团作战”，并合力进攻宜昌。

战前，第五战区得知日军可能进犯荆门、沙市、宜昌地区，但“误信敌不占宜昌之说。佥以为敌不至拿宜昌，即拿宜昌，亦不久守”。

从军事委员会到第五战区都仅仅立足于在汉水以东地区“先发制敌”，“打破敌渡河西犯企图”，而没有认真研究倘若在汉水东岸作战失利，日军继续西犯宜昌的情况下，对敌作战的计划。

5月初，日军在河东发起攻击后，第五战区抽调江防军主力第九十四、第七十五军，以及右集团河西部队大部东渡汉水参加对日军作战，以致江防更为空虚。

从5月31日19时30分起，日军第三十九师团先进行了一个半小时的炮火准备，而后强行渡河。

24时起，日军第三师团亦开始渡河，拂晓前大部渡过汉水，向襄樊逼来。国民政府军事委员会“令第四十一军死守襄樊，以待第三十军孙连仲部之抵达”。

然而，日军进攻神速，于6月1日轻取襄樊。

6月3日，日军第十一军令第三、第三十九师团以远安、荆门一线为目标并列南下。并令第十三师团、池田支队、汉水支队等部准备在4日夜从旧口镇以南地区渡过汉水西进。

江防军纵深的数线防御阵地，都是正面向东。日军从襄阳南下，由左翼横插守军第二、第三线阵地，危害甚大。

当阳、荆门以北之远安、南漳等县，是不设防的后方城镇，未作任何战备。防守宜昌、当阳一带的第七十五军、第九十四军(欠第五十五师)又被调走，宜昌几乎成为一座空城。

与江防军左翼相邻的右翼集团河西部队，因总司令张自忠阵亡，士气受到影响，在日军进攻下，虽奋力抵抗，终未能守住阵地，而退往鄂西北山地。

6月1日，国民政府军事委员会召开会议，决定第五战区分为左、右两兵团。

左兵团辖第二集团军孙连仲部、第二十二集团军孙震部、第三十一集团军汤恩伯部和第六十八军刘汝明部，兵团长由司令长官李宗仁兼任。

右兵团辖第三十三集团军冯治安部、第二十九集团军王缵绪部及江防军，派政治部部长陈诚兼任兵团长。以确保宜昌、襄(阳)樊(城)之目的，从西北向东南，对渡犯襄河之敌侧背攻击，压迫于襄河及湖沼地带而歼灭之。

并命令熟悉江防的第七十五、第九十四军火速由汉水以东赶回汉水以西江防军归建。

6月2日，军委会电令第四十一军反攻襄阳，用以牵制西犯宜昌之日军。

6月3日，陈诚进抵宜昌附近三游洞设置指挥所，并请准将其嫡系、驻重庆整训的第十八军(军长彭善)紧急船运前线，担任宜昌守备任务。

同日，日军攻陷南漳、宜城。第四十一军猛烈反攻，第一二二师克复襄阳，主力与敌鏖战于南漳附近。

同时，第七十七军也向敌反攻。4日，第一二四师克复南漳。

6月4日21时，日军第十三师团等部从旧口镇以南地区开始渡河，5日开始西进，与由北面南下的日军第三、第三十九师团遥相呼应。

6日晚北线日军进至观间寺——荆门一线，守军第二军退往远安;南线日军进至荆门、十里铺一线，守军第九十四军第五十五师、第二十六军等部退守当阳、董市间主阵地。

南北两路日军企图围击中国襄西部队于宜昌以东地区。

此时，中国军队为适应局势，重划战区，长江两岸划为第六战区，由陈诚任司令长官，孙连仲任副司令长官，北与第五战区，南与第九战区互为犄角。

8日，日军池田支队相继攻占江陵、沙市。第二十六军萧之楚部不沿宜沙公路向宜昌退却，以利用既设阵地逐次抵抗，而是分由董市、白洋、红花套、甘老背等渡口南渡长江，脱离战场，致使日军长驱直入。

6月9日，日军第三十九师团向当阳发起攻击，激战至黄昏，守军第十八军第十一师放弃当阳。

准备担任宜昌守备的第十八军率第十八、第一九九师部队，6月8日至10日陆续进抵宜昌地区。

其部署是:以第十八师守宜昌城，第一九九师配置于宜昌西北南津关、小溪塔(今宜昌县城)地区，掩护第十八师左侧和机动使用。第十八师以五十四团守宜昌城区，

第五十二、第五十三团守备宜昌前沿右至长江江岸、左至镇镜山一线阵地。

6月10日，日军第十一军下达攻占宜昌命令:

“军决定攻占敌军具有战略意义的长江南北联络要冲宜昌。”

奉命后，日军第十三师团等部开始迫近守军第十八师阵地。双方展开了殊死的攻防战。

11日拂晓，日军展开全面攻击。至10时许，第十八师右翼第五十二团阵地正面被日军突破，日军趁机直扑飞机场，致使城区守军孤立，第一线部队腹背受敌。

宜昌城守军主官动摇，未指挥部队顽强抵抗，仅经过一天的战斗，便退至宜昌以西阵地。12日，宜昌宣告失陷。

在日军第三、第三十九师团由襄阳南下时，中国军队第二、第三十一集团军也尾随其后，收复襄阳、宜城，进至荆门、当阳以北地区。

12日，日军第十一军见作战目的已经达到，遂命令各部迅速摧毁宜昌的军事设施，准备返回。

15日，令部队撤回汉水东岸。

16日，中国军队右兵团向荆门、当阳、沙市、十里铺等地日军发起反击。

17日，日军奉命撤出宜昌，中国军队立即跟进，第十八军克复宜昌。

这时，欧洲战场传来巴黎陷落，法国投降的消息，日军大本营参谋部受急剧变化的欧洲战局的刺激和鼓舞，南进论抬头，迫切希望迅速解决中国事变的呼声更加高涨。

日本海军航空兵此时正在对中国大后方重庆等地实施战略轰炸，提出把宜昌作为航空中继站很有战略价值。

于是，陆军参谋部命令中国派遣军暂时确保宜昌。

接此指令，日军第十一军遂急令已撤到宜昌东面十公里土门垭的第十三师团等部再攻入宜昌。

此后，中国军队在江陵、宜昌、当阳、荆门、钟祥、随县、信阳外围之线与日军形成对峙。会战遂告结束。

这次会战，日军虽占有宜昌，然而始终没有捕捉到中国军队的主力，也未能解除襄樊和大洪山地区的中国武装对武汉日军的进攻。