就在上杉景胜努力斡旋，希望化解东北和关白之间的战争时，秀吉联军的先头部队已经和北条氏开战了，1586年（天正十四年）9月中旬，负责镇守上野国的尼子长秀等人知道秀吉大军已经抵达骏河，而真田昌幸的兵团也奉命从甲斐开始进攻沼田城，已经积蓄力量许久的尼子长秀，岛胜猛，山下政虎三人立刻出兵，控制了上野平原，并夺得了武藏国一些城池的控制权，掐断了北条氏沼田兵团的归路。本来就没了北条纲成，少主北条氏舜也被囚禁在玉绳城关押，现在退路也被截断了，前方更是关东人人丧胆的智将真田昌幸，曾经一人就拿下一城的武田奇才，于是索性沼田城中的大军就开门投降，真田昌幸和尼子长秀两军会师，商议后，拣选了精锐一千多人编入部队，剩下的数千人都放回本国去了。
首战告捷，秀吉大喜过望，他下令长束正家为粮草总奉行，负责筹集二十万石粮草，供大军开销，另东海道先锋大将为德川家康，带本部兵马三万人先行，目标兴国寺城，水军先锋大将为毛利氏，小早川氏，长宗我部氏，共一万五千人，封锁相模湾，越后上杉景胜部，越中能登的前田利家，甲府的孟昭德共五万五千人，进攻武藏和下总等地，秀吉自己的主力十四万人，下辖细川忠兴，福岛正则，加藤清正，宇喜多秀家，蜂须贺家政，蒲生氏乡等十余路诸侯，则直逼小田原城。
北条氏政闻讯后也做出了应对，他和儿子氏直说道，“这一战，所有大名都到齐了，谁最后胜利，那就会有席卷天下立刻登上顶峰的机会，我们北条氏立国百余年，有两大法宝，一个天下第一坚城小田原，一个陡峭无比的箱根山，三次天下围城都是我们胜利，这次也不会例外！”而后，北条氏政下达了全国动员令，除去防御其他几面进攻的藩国，在相模和伊豆两国内发布了全民动员令，从十六岁到七十岁的男丁都要参加此番大战，待得德川家康拿下兴国寺城后，北条氏政也零零总总凑到了七万多人的部队。
两军全面交战开始，都是你防御我进攻，全凭人力并无出彩的战斗，主要是许多北条氏的城主，想法没有北条氏政那么坚决，他们一见丰臣秀吉，德川家康，孟昭德这些大名的家徽战旗，马上开城投降，所以一个月间，虽然各路兵马都是一边抚民一边前进，还是拿下了大大小小数十座城池，其中抵御多一点的只有德川家康主力围攻的箱根山前的一线由北往南三城，足柄城，山中城和菲山城，其中足柄城和山中城靠近小田原城，一处是德川家康亲自攻打，一处是大将井伊直政率领秀吉本部前阵共七万人攻打，都是两个多时辰就告落城，最南边的菲山城乃是兴国寺城的联城，起到封锁伊豆半岛的作用，这里就交给了织田信雄独自攻打，结果一处小小的只有三千多人防守的孤城，信雄打了三个多月还没打下来，不过秀吉只要小田原城，完全没理会这座孤城的进展如何，所以直到小田原城围城战结束，信雄也没拿下，这便是后话，不提。
德川家康兵进兴国寺城的当日，孟昭德也辞别秀吉回家领兵，在他亲自指挥下，前田利家和上杉部众分护两翼，立刻就攻克了武藏国全境和下总的北条氏数城，也抵达了小田原城以北的松田城附近，眼看北条氏大势已去，可秀吉还是假惺惺的先发降伏状，看氏政什么态度，北条氏政眼高于顶，当然不会臣服于一个农民，于是秀吉宣布，小田原城围城战正式开始。
因为小田原城的坚固和此战为平定天下的最后一仗，丰臣秀吉亦不敢怠慢，他和北条氏政同样知道，别看自己坐拥上千万石领土（所有臣属大名加起来），但若此战失利，则政权将一夜倾覆，所以他把十余路诸侯的兵马分别排开，并不急于攻城，而是打算好好困北条氏政一段时间，待北条氏政扛不住了，开城投降，才能把这场攻城战的风险降到最低。
到了十月底，两方军马都陆陆续续的抵达了各自防区，丰臣秀吉方是从南往北，最南面的石垣山为丰臣秀吉本阵，左护卫营是池田辉政，右护卫营是丹羽长重，石垣山东南侧便是相模湾，驻扎着九鬼嘉隆，长宗我部元亲，加藤嘉明和胁坂安治的水军，石垣山往北连接小田原城的西南陲一字排开是掘秀政，长谷川秀一，木村重兹，黑田孝高，石垣山西北正对小田原城水之尾口则由织田信包，细川忠兴，佐野氏忠，吉川广家把守。水之尾口的东北方小田原城的狄窟口驻扎着蒲生氏乡，孟昭德，大谷吉继，石川数正的部队，小田原城东面山王口则是关东联军（佐竹氏，里见氏，结城氏）和德川家康镇守，而整个小田原围城的最外围还有宇喜多秀家，羽柴秀次，羽柴秀胜，毛利辉元，小早川隆景，蜂须贺家政，岛津久保的部队作为佐卫，真真正正是围了个水泄不通。
北条氏政城内的六七万人则分成七队，北条氏照镇守相模湾港，北条氏直镇守西南护城河，北条氏政镇守水之尾口，太田氏房和松田宪秀镇守狄窟口，内藤丰景镇守井细田口，土田朝广镇守山王口，也是针尖对麦芒，而最让北条氏政有恃无恐，最让诸侯联军畏惧的，当然就是这座石头城了，小田原城建于两百年前，城郭总长达到九千米，共有铁栋门十三道，八个大炮橹，四十个铁炮橹，一百五十七个箭楼，城外还有土墙九座，空中假设走廊直通城内，每堵墙都高约三米五，皆是本家亲族的强弓硬弩驻守，另外本丸的天守阁为三重四阶，是除了大阪城天下最雄伟的天守阁，高达三十六米，驻军可过百人，确实是第二易守难攻的坚城（大阪城建成之前是天下第一）。